基础医学院周德山教授团队《J Crohns Colitis》阐述老化肠上皮黏膜屏障受损及炎症性肠病的新机制

近日，基础医学院周德山教授团队在炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）领域国际专业Top期刊《Journal of Crohn’s and Colitis》发表题为“MiR-1-3p and MiR-124-3p Synergistically Damage the Intestinal Barrier in the Ageing Colon”的研究论著。该论文发现，随着年龄增加，肠黏膜上皮miR-1-3p和miR-124-3p二者的轻度升高能够发挥协同抑制黏蛋白糖基化修饰的限速酶—T合酶（T synthase）以及细胞增殖周期蛋白CDK4/CDK6的作用，并证明了二者通过协同作用破坏肠黏膜屏障功能，促进老化肠黏膜炎性损伤的机制，为理解老年人易罹患结直肠炎性疾病及相关肿瘤提供了新的研究视角和潜在干预时间窗。基础医学院孙婷怡副教授为第一作者，周德山教授与季凤清副教授为共同通讯作者。

人口老龄化已成为世界性的严峻公共卫生问题，给社会和医学带来极大挑战。伴随年龄增加，机体组织器官、尤其消化系统的结构和功能均出现明显的退行性改变，而肠黏膜屏障结构与功能受损也是老年人常见的消化道病理生理变化，是炎症性肠病及相关慢性肠道疾病的主要病因。生理状态下，肠黏膜表面的黏液层是维持肠道菌群稳态、抵御细菌入侵的第一道防线，肠上皮杯状细胞合成的O-型糖基化修饰黏蛋白是构成黏液层的主要成分；肠道老化过程中，黏液层明显变薄、肠道菌群易位，但具体机制尚不完全清楚。

基础医学院周德山教授课题组长期致力于胃肠微细结构与功能在相关疾病中作用的研究。已知肠上皮杯状细胞合成的O-型糖基化修饰黏蛋白是构成黏液层的主要成分，而T合酶是黏蛋白糖基化的限速酶。课题组前期发现，老年人肠黏膜上皮miR-124-3p表达升高，显著抑制其靶基因T合酶的表达，进而引起黏液屏障功能受损、肠道细菌易位，并促进慢性肠道炎症进程（《Aging Cell》2020, e13252），初步揭示了肠道老化过程中microRNA所介导的靶基因表达调控模式。然而，多项研究显示，多个microRNAs靶向同一下游基因发挥协同促进/抑制作用对疾病进程更为重要。因此，本研究中团队通过对人和小鼠的老化肠黏膜组织高通量分析，结合自然衰老小鼠模型和老年IBD患者样本，筛选出miR-1-3p和miR-124-3p，两者在老年人群和老龄小鼠肠黏膜高表达，且均可靶向抑制T合酶以及细胞周期蛋白CDK4/CDK6。有趣的是，两种microRNAs对T-合酶和CDK4/CDK6具有协同抑制效应，且明显强于miR-1-3p或miR-124-3p单独作用，提示随年龄增加，肠上皮miR-1-3p和miR-124-3p的表达即使轻度增加，通过协同靶向相关基因亦能产生较强的损伤肠黏膜屏障作用。

图1 O-型糖基化黏蛋白和上皮细胞增殖在维持肠道屏障功能和肠道稳态中的作用。

本研究表明，表观遗传调控可能是老年人群肠黏膜屏障受损和慢性肠炎的重要因素，有望为临床延缓衰老、健康老龄化和预防老年慢性肠病提供新的思路和方法。

该研究获国家自然科学基金（31801011, 31771332, 32071180）、北京市自然科学基金（5202007）等项目资助。

周德山，现任首都医科大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系教授、博士生导师，中国解剖学会副理事长兼秘书长，北京解剖学会理事长，中国解剖学会组胚分会主任委员，中国科学技术协会第十次全国代表大会委员，卫健委第三轮全国高等学校医学专业研究生国家级规划教材评审委员。长期致力于胃肠微细结构与功能及其相关疾病的研究。主持国家自然科学基金、北京市创新团队、北京市自然科学基金等多项课题。编写国家级规划教材多部，包括《组织化学与细胞化学技术》（主编）、《组织学与胚胎学》（副主编）、《Textbook of Histology and Embryology》（副主编）等。

作者：基础医学院、科技处

图文编辑：党委宣传部

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