基础医学院贺俊崎教授团队《Cancer letters》揭示PDZ蛋白NHERF4抑制Mas介导的肾透明细胞癌侵袭能力的机制

近期，首都医科大学基础医学院贺俊崎团队在《Cancer letters》杂志上在线发表题为“NHERF4 hijacks Mas-mediated PLC/AKT signaling to suppress the invasive potential of clear cell renal cell carcinoma cells”的研究论文。该研究发现，PDZ蛋白NHERF4不仅可调控G蛋白偶联受体Mas介导的肾透明细胞癌（ccRCC）细胞的侵袭能力，而且其在ccRCC患者中低水平表达与不良预后相关。中心实验室杨颖博士和基础医学院梁姬寰硕士研究生为共同第一作者，贺俊崎教授为通讯作者。

ccRCC是最常见的肾癌类型，发病隐匿，约30%的患者在就诊时已经发生远端转移，约30%的局限性病例在采用根治性肾切除治疗后仍然出现复发或转移。转移性肾癌预后差，虽然采用了靶向治疗，但患者的平均生存期仅有30个月。寻找有效的调控通路和治疗靶点是目前研究的焦点。近年的研究表明，ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴发挥着促进ccRCC侵袭的作用。研究团队既往研究发现Mas通过AKT通路促进了ccRCC细胞的侵袭和迁移，提示Mas可以作为肾癌治疗的潜在靶标。Mas的羧基末端具有PDZ蛋白结合基序，那么在肾癌中是否会与PDZ蛋白相互作用调节其介导的信号通路呢？

为了阐明这一问题，贺俊崎教授团队首先采用表面等离子共振（SPR）垂钓技术联合质谱分析，筛选出8个与Mas的羧基末端结合的PDZ蛋白，通过对数据库和ccRCC样本分析发现，NHERF4的表达在ccRCC中显著下调。随即，研究团队利用NHERF4过表达和敲减技术，探究了NHERF4对Mas介导的ccRCC细胞功能以及细胞内信号转导的影响，结果表明NHERF4通过减弱Ang-(1-7)诱导的Mas/PLC/AKT信号来抑制Mas介导的ccRCC细胞迁移、侵袭以及在小鼠体内的转移能力。最后，研究团队通过ccRCC数据库分析进一步揭示了NHERF4的低水平表达与肿瘤的局部侵袭、淋巴结转移和远端转移相关，并且可以独立预测ccRCC患者的不良预后。

NHERF4调控ccRCC细胞迁移和侵袭的机制示意图

上述研究不仅揭示了NHERF4是ccRCC恶性侵袭的调控因子，而且提示其可以作为指导治疗的独立预后生物标记物。本研究首次报道了NHERF4在肿瘤发生发展中的作用，揭示了ccRCC侵袭的调控机制，为寻找新的治疗策略提供了理论依据。

本研究受国家自然科学基金（81572333，81772707，81972732）和北京市自然科学基金（7192020，7182016）资助。

贺俊崎，首都医科大学基础医学院生化系教授，博士生导师，北京市特聘教授。主要从事细胞信号转导和基因分子诊断与精准医学研究。研究工作获国家“973”计划、国家自然科学基金和北京市自然科学基金等多项基金资助。近年以通讯作者在《Molecular cancer》《Oncogene》《Cancer letters》《Ebiomedicine》等本领域期刊上发表高水平论文近60篇。

作者：基础医学院 科技处

图文编辑：党委宣传部

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