瀚海科普 | 跳出桎梏：钴-氢催化体系不对称偶联

中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心、化学与材料科学学院傅尧教授与陆熹特任副研究员研究团队开发钴-氢催化体系，实现不对称偶联，大幅提高产率，缩减合成步骤。相关成果近日发表在《自然·催化》上。

“互为镜像”的手性分子

在化学合成中，我们经常会得到两个结构互为镜像，比例相等的手性分子，就像我们的双手一样，互为镜像，但彼此不能重合。这种构成手性关系的分子之间，一方为另一方的“对映异构体”。

手性药物、农药等化合物的两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。为了避免其中有害异构体的影响，合成单一手性异构体—即手性合成就变得尤为重要。迄今，手性合成的主要方法可归纳为：外消旋体拆分、手性源合成、不对称诱导、手性放大和不对称催化合成等五种。其中不对称催化合成是理想的手性合成方法，也是目前非常活跃的研究领域。

导向基团——不对称催化合成的“桥梁”

在过去的十年中，过渡金属催化烯烃不对称氢官能化已成为获得手性分子高效、简捷的方法之一。但无论是铜-氢催化的氢烷基化反应，还是不久前的镍-氢催化的不对称烷基-烷基偶联反应，不对称催化反应的实现往往需要利用导向基团与过渡金属的配位作用对反应的对映选择性加以调控。正如同房屋中介为买家提供房源信息咨询服务，使买卖双方交易更高效一样，导向基给后续基团提供了指引，使其在指定位置上的反应效率提高。

新型钴-氢催化体系“跳出桎梏”

傅尧教授与陆熹特任副研究员研究团队开发钴-氢催化体系，通过跳过辅助基团这一环节，以优异的区域和对映选择性实现氟烯烃的氢烷基化，成功在烷基链上的指定位置引入手性C-F基团，高效合成手性氟烷烃。

研究团队以易于获取的氟烯烃与烷基卤化物为原料，基于氢-氟吸引和氢-氢排斥作用力，对配体与底物进行双向设计优化，调控反应立体选择性，实现了氟原子邻位手性中心精准构建，突破了不对称偶联中辅助基团结构局限。反应条件温和、底物适用范围广。

例如，该反应被用于Δ¹¹去饱和酶活性抑制剂11-氟十四烷基酸的合成中，使用同一原料，将文献中所用的八步合成法缩减为四步，总产率由不足20%提升到33%，得到单一构型的手性产品，提质增效。该反应还可实现生物质化学品糠醛的高值化利用，制取含氟精细化学品。（如下图）

钴-氢催化偶联：不对称合成提质增效。

近几年来，傅尧、陆熹等所在的研究团队在饱和碳偶联方向取得系列进展，为手性胺类/醇类药物分子、含膦/硫/硼精细化学品合成提供了可靠方案。陆熹特任副研究员坦言，“如今从镍到钴的飞跃，既是前期工作的延续，也是在不断实验和大量筛选的基础上超越自我的一次成功尝试，是‘偶然中的必然’”。

论文链接：

https://网址未加载/10.1038/s41929-021-00688-w

来源：微尺度物质科学国家研究中心、化学与材料科学学院

文字：段青荣

漫画绘制：崔劼

本期编辑：李文心